康柏西普治疗继发黄斑水肿临床研究

　　康柏西普治疗继发黄斑水肿临床研究

　　张爱平 北京市丰台区南苑医院眼科 100076

　　【摘要】目的 探讨玻璃体腔内注射康柏西普治疗视网膜血管性疾病继发黄斑水肿（ME)疗效及安全性。方法 对30例（30眼）玻璃体腔内注射康柏西普治疗视网膜血管性疾病继发黄斑水肿病人展开回顾性分析，通过常规眼科检查：视力、彩色眼底照相、光学相干断层扫描（OCT）等，筛选出黄斑水肿患者，采用3＋prn的方法，通过光学相干断层扫描（OCT）对黄斑中心凹的厚度进行精准测量，并根据其具体结果决定是否再次注射。观察治疗前、后1、3、6个月最佳矫正视力、黄斑中心凹的变化，采用单因素重复测量方差分析。结果治疗后1、3、6个月，最佳矫正视力较治疗前改善（Ｆ=369.10，P＜0.01）；治疗后3个月与1个月相比，最佳矫正视力改善（P＜0.05）；治疗后6个月与3个月相比，最佳矫正视力改善（P＜0.05）。治疗后1、3、6个月，CMT较治疗前改善（Ｆ=490.36，P＜0.01）；治疗后3个月与1个月相比，CMT改善（P＜0.05）；治疗后6个月与3个月相比，差异不具备统计学意义（P＞0.05）。结论 玻璃体腔内注射康柏西普治疗视网膜血管性疾病继发黄斑水肿能够有效改善视力，疗效安全可靠。

　　【关键词】康柏西普；黄斑水肿；脉络膜新生血管

　　视网膜血管性疾病引起视力下降的主要原因是黄斑水肿，黄斑水肿与玻璃体液中血管内皮生长因子（vasculay endothelial qrowth factor，VEGF）的浓度有关，这已被Noma等［1］证实，VEGE不仅在血管生成中发挥着重要的调控作用，在淋巴管生成方面亦发挥着重要的调控作用，它能够加速内皮细胞增殖，在进一步提高血管通透性的同时上促进新生血管的形成，因此抗VEGF和其受体特异性相结合能够延缓病情进展。作为国内Ⅰ类生物新药，康柏西普（conbercept）由我国自主研发，现已获得世界卫生组织认可，［2］，更适合中国国情。因价格优势易于被患者接受，康柏西普是一种通过生物工程技术而获得的重组融合蛋白，其核心区域由人 VEGF 受体(VEGFＲ) 1 中的免疫球蛋白样区域2、VEGFＲ2 中的免疫球蛋白样区域 3、 4 与人免疫球蛋白 Fc 片 段融合而成。目前康柏西普治疗ME已经应用于临床［3-4］，但长期疗效及不应答还需进一步探讨。现将我院门诊收治的视网膜血管性疾病继发黄斑水肿对30例（30眼）采用玻璃体腔内注射康柏西普临床资料进行系统性分析，结果报告如下：

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 我院2016-01-2017-01年门诊收治的视网膜血管性疾病继发黄斑水肿患者，其中20名患者存在糖尿病视网膜病变，10名患者患有视网膜静脉阻塞，入选患者未进行任何治疗，其中男16例16眼，女14例14眼，年龄52～82岁（平均66.13±11.12岁），病程1～6（平均3.12±2.15）mo。病人术前常规眼科检查主要包括视力、裂隙灯、非接触眼压、彩色眼底照相以及眼底荧光血管造影（FFA）等，被诊断患有黄斑水肿，黄斑中心凹视网膜厚度﹥350um，进行康柏西普玻璃体腔注射。

　　1.2方法 所有患者术前点盐酸左氧氟沙星滴眼液（由联邦制药企业生产）3天，充分散瞳，在严格无菌条件下手术间，常规消毒置无菌单，开睑器开睑，表面麻醉后，用聚维酮碘点入结膜囊90s后，用生理盐水充分冲洗，采用1ml注射器抽取0.05ml（0.5mg）康柏西普眼用注射液，颞下距角膜缘3.5mm处垂直进针，将药液注入玻璃体腔内，注射时球结膜进针位置与巩膜进针位置错开，注射后按压不出血为止，术毕点左氧氟沙星滴眼液，纱布包扎。术后第一天观察眼压，前房反应，术后1、3、6个月复查视力、眼压、OCT、FFA。其中3个月后CMT>350um5（16.6%）眼重复注射一次，2（6.7%）眼又重复注射一次。

　　1.3观察标准 最佳矫正视力（best correctred acuityBCVA)、黄斑中心凹厚度（central maculiar thicknessCMT).

　　1.4疗效评价标准: 有效: 最佳矫正视力视力提高 2 行或2 行以上;稳定: 最佳矫正视力波动在2 行以内; 无效: 最佳矫正视力较治疗前降低 2 行或以上。

　　1.5采用SPSS13.0统计软件包进行数据处理，统计数据以均数±标准差的形式进行表达，治疗前后各时间点 BCVA 及 CMT 的比较采用单因素重复测量方差分析。对比分析患眼治疗前后各随访阶段BCVA及 CMT的变化情况，并分析再次注射对上述观察指标所产生的影响。

　　2结果

　　2.1治疗前后最佳矫正视力以最小视力分辨率对数表示：治疗前后不同时期BCVA及 CMT值见表1。不同时间点BCVA进行单因素重复测量的方差分析示，BCVA数值治疗前(0.71±0.12)，治疗后1个月(0.52±0.40)、3个月(0.45±0.18)、6个月为(0.40±0.31) ，治疗前与治疗后三个时间段相比差异有统计学意义（Ｆ=369.10，P＜0.01）。P<0.05表示差异显著，存在统计学价值，P<0.01表示差异明显，存在统计学价值。进一步统计学分析显示：治疗后1、3、6个月，最佳矫正视力较治疗前改善（P＜0.01）；治疗后3个月与1个月相比，最佳矫正视力改善（P＜0.05）；治疗后6个月与3个月相比，最佳矫正视力改善（P＜0.05）。

　　同时不同时间点CMT进行单因素重复测量的方差分析示，CMT数值治疗前(461.20±98.7) μm，治疗后1个月(279.76±67.32) μm、3个月(256.71±46.14) μm、6个月为(224.88±30.21) μm，治疗前与治疗后三个时间段相比差异有统计学意义（Ｆ=490.36，P＜0.01）。进一步统计学分析显示：治疗后1、3、6个月，CMT较治疗前改善（P＜0.01）；治疗后3个月与1个月相比，CMT改善（P＜0.05）；治疗后6个月与3个月相比，差异不具备统计学意义（P＞0.05）。

　　表1，治疗前后视力及CMT单因素重复测量的方差比较（±s, n=30）

　　2.2治疗期间有8例（13.33%）患者高眼压，对症治疗后眼压降至正常，未发生眼内炎、葡萄膜炎、玻璃体出血、长期高眼压等并发症。

　　3讨论

　　黄斑水肿临床上最常见于糖尿病视网膜病变（DR)、视网膜静脉阻塞（RVO)，据统计DME700万、RVO黄斑水肿300万，因黄斑区Henle，s层内连接纤维疏松，缺少Muller细胞，而其有密集光感受器，一旦发生病变容易导致视力障碍。当前有很多治疗黄斑水肿的方法，比如药物、激光、手术等，但导致黄斑水肿是有多种因素引起［5-6］，在DR和RVO病人玻璃体腔内VEGF水平显著升高[7]，为抗VEGF提供了理论依据，VEGF作用于血管内皮细胞，能使其特异地有丝分裂和增生，在进一步提高血管通透性的同时上促进新生血管的形成[8]。作为我国自主研发的一种抗 VEGF 融合 蛋白，康柏西普能够有效阻断若干个 VEGF 家族成员结合内源性 VEGF 受体，比单抗和内源性 VEGF 受体对 VEGF-A 的亲 和力更强，在2014 年上市并被人们积极应用于眼底病的治疗。此次着重分析玻璃体内注射康柏西普治疗黄斑水肿的治疗效果。

　　作为一种典型的非侵入性二维成像技术，OCT凭借着操作简单、安全性强等优势已被人们广泛用于多种不同眼底疾病的随访检查，能够对视网膜神经纤维层的厚度以及黄斑厚度进行精准策略，并且重复性好［7］。另外，其还能够直观清晰地观察治疗前后黄斑部形态及黄斑中心凹视网膜厚度的变化情况，特别是治疗前图像，有很多因素会对自动测量产生干扰，如色素上皮下积液等。由于ＲVO 继发 ME 病人通常合并视网膜色素上皮层脱离和纤维化，病变能够较为容易地被OCT 检测发现，所以每次注药之后都需进行常规复查OCT检查，以确定是否需要进行重复治疗。我们对门诊30例黄斑水肿进行康柏西普玻璃体腔内注射，治疗前最小分辩率（visual resolution，VA）对数为（0.71±0.12），治疗后6个月为（0.40±0.31）经统计学分析有统计学意义，同时CMT治疗前后具有统计学意义。此方法在治疗期间除眼压升高对症治疗后降至正常外，无其它不良反应，因此，通过玻璃体腔内注射康柏西普的方法治疗视网膜血管性疾病继发黄斑水肿疗法安全、有效。但是本研究还有待进一步完善，因为样本少，随访时间较短，远期效果还需进一步研究。

　　参考文献

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